Nascido em 26 de fevereiro de 1928, em Nova Orleans, nos Estados Unidos, Antoine Dominique Domino era o mais novo de oito irmãos. Na adolescência, chegou a trabalhar em um caminhão de gelo e uma fábrica de móveis, mas desde muito jovem demonstrou habilidade para tocar piano e cantar.
Na idade adulta, casou-se com Rosemary, sua esposta por mais de 60 anos. O casal teve oito filhos.

Ao longo de cinco décadas de carreira, famoso pelo seu estilo de tocar piano, Fats Domino vendeu mais de 65 milhões de discos.
Conhecido por músicas como "Ain't that a shame", "I'm walking", "Blueberry hill" e "I'm walking to New Orleans", ele foi um dos artistas mais influentes das décadas de 1950 e 1960, que marcou a popularização do gênero.
Seu single de estreia, "The Fat Man", de 1949, é tido como uma das primeiras gravações de rock de todos os tempos. Foi o primeiro single do estilo a vender 1 milhão de cópias, chegando ao número 2 nas paradas de R&B.
Além disso, Domino foi um dos primeiros músicos de R&B e blues a fazer sucesso entre o público branco, ainda nos anos 1950.

Em 1986, Fats Domino ganhou um Grammy pelo conjunto da obra. No mesmo ano, foi incluído no Rock and Roll Hall of Fame. Em 1998, na Casa Branca, recebeu a Medalha Nacional de Artes das mãos do então presidente americano, Bill Clinton.