Depois do resultado da jornada deles para outro planeta, Diretor Phil Coulson (Clark Gregg) e o resto da equipe decidiram da um fim na Hydra. Mal eles sabiam que eles estavam lutando contra a ameaça mais mortal que eles já enfretaram – um Inumano extremamente poderoso, Hive, que veio de Maveth no corpo do seu pior inimig, Grant Ward. O time conseguiu frustar e matar Hive e e acabar com a Hydra, mas eles ainda estão de luto pela morte do seu agente e colega Inumano, Lincoln Campbell.
Com o acordo de Sokovia e com a Hydra destruída, a S.H.I.E.L.D. foi legitimizada mais uma vez e não precisa operar nas sombras mais. Já que o mundo presume que Coulson está morto, S.H.I.E.L.D. precisa de um novo Diretor (Jason O’Mara) para ser a face da organização. Coulson se acha novamente sendo um agente normal, tendo Mack (Henry Simmons) como seu parceiro. E a missão deles é encontrar e confirmar a presença de Inumanos. Eles tem tentado encontrar e capturar Daisy (Chloe Bennet), depois que ela decidiu desaparecer em uma tentativa de reparar pelos seus pecados do passado. Mas, com o mundo acreditando que Daisy é uma perigosa fora da lei, que já destruiu bancos e pontes, novo Diretor não tem escrúpulos e pretende acabar com ela. Agente May (Ming-Na Wen) tem como missão treinar times especializados. Fitz (Iain De Caestecker) e Simmons (Elizabeth Henstridge) estão tomando um grande passo em seu relacionamento. Mas, com a nova promoção da Simmons como Conselheira Especial do Diretor em Ciência e Tecnologia, Fitz, e o resto do seu time antigo, acham difícil confiar ou contar segredos à ela, já que agora ela é a confidente do Diretor.
Robbie Reyes (Gabriel Luna) irá entrar nas vidas de Agente Coulson e seu time como o mecânico de ferro-velho que pode se transformar no Motorista Fantasma. Robbie será um amigo ou inimigo da S.H.I.E.L.D. – e do mundo? No meio tempo, Fitz descobre que seu amigo e gênio anti-social Dr. Radcliffe (John Hannah) começou a trabalhar numa secreta nova invenção.


Agents of S.H.I.E.L.D. retorna na ABC em 20 de setembro.