Thandie atuou em seu primeiro filme em 1991 (Flirting) e ganhou reconhecimento internacional no filme Jefferson, em Paris. Ela também teve papel como uma escrava crioula em Entrevista com o Vampiro, ao lado de Brad Pitt; e em Missão Impossível II, como Nyah Hall, sendo o interesse amoroso do personagem de Tom Cruise.
Foi homenageada com um prêmio BAFTA de Melhor Atriz Coadjuvante em 2006, pelo seu papel em Crash - No Limite.