Grace fez o papel de Eric Forman no seriado da Fox'sThat 70s Show, o qual marcou seu início, em 1998. A série fez grande sucesso e Grace se tornou bem conhecido pelos espectadores; ele interpretou o papel até a 7ª temporada. A série permaneceu até a temporada seguinte,terminado apenas em 2006. Seu personagem foi substituído por um novo chamado de Randy Pearson, o qual foi interpretado por Josh Meyers. Apesar disso, Grace teve uma breve aparição no episódio final de That's 70's show.

Ele estudou por um tempo na Universidade do Sul da Califórnia, porém ele deixou a faculdade durante seu primeiro ano de estudos para se concentrar em seu trabalho na televisão e conseguir uma carreira no cinema.

Em 2007 Grace interpretou o fotógrafo Eddie Brock/Venom em Homem-Aranha 3, dirigido por Sam Raimi. Grace é fã de histórias em quadrinhos e lia as histórias de Venom quando criança. Um filme solo sobre Venom está sendo produzido, porém não se sabe se ele repetirá o papel. Grace aparece na comédia retrô anos 80 Youngs americans. Ele co-escreveu o roteiro e co-produziu o filme Young Americans.