Di Benedetto começa escrevendo e publicando histórias em sua adolescência, inspirado por outros autores como Fyodor Dostoevsky e Luigi Pirandello.
Mundo animal publicado em 1953 foi seu primeiro trabalho, o qual recebeu numerosos prêmios. Uma nova versão deste sai em 1971 mas a editorial Xenos Books decide usar a tradução em inglês da primeira versão para captar ao público jovem.
Antonio escreveu cinco novelas, as mais famosa e a considerada sua obra mestra foi Zama publicada em 1956.
Os suicidas em 1969 foi uma crônica repleta de melancolia expressadas em frases curtas, o escritor argentino considerado um dos mais importantes em latinoamerica Jorge Luis Borges disse sobre ele:
"...Escreveu páginas escenciales que me emocionaram e que seguem emocionando-me..."
Os críticos compararam seus trabalhos ao nível de outros importantes escritores como Alain Robbe-Grillet, Julio Cortázar e Ernesto Sábato.
Durante a ditadura militar argentina do Jorge Videla foi perseguido, apresado e torturado. Ao recuperar sua liberdade decide exiliarse em Espanha e finalmente regressa a seu país em 1984.
Apesar de seus numerosos reconhecimentos e de visitar vários países nunca adquiriu a fama de outros autores latinoamericanos já que suas obras não foram traduzidas a muitos idiomas.