O programa é estrelado por Julia Louis-Dreyfus como Christine Campbell, uma neurótica mãe divorciada e dona de uma academia de ginástica para mulheres. Ela tenta controlar sozinha a sua vida, e estar em paz com tudo a sua volta. Uma figura muito presente em sua vida é o ex-marido Richard, cuja nova namorada também se chama Christine, daí o apelido "Old Christine" ("Velha Christine"). Christine mora com o filho Richie e o irmão Matthew (Hamish Linklater), enquanto Wanda Sykes interpreta sua melhor amiga Barb. Christine também tem que enfrentar seu complexo de inferioridade toda vez que se encontra com as esnobes Marly e Lindsay na escola particular de seu filho.