Na segunda temporada, que estreou em 25 Setembro 2005, e concluiu a sua transmissão original em 21 Maio 2006, as donas de casa já sabem porque razão Mary Alice se suicidou, e as suas vidas seguem em frente. O mistério central da segunda temporada reside na família de Betty Applewhite (Alfre Woodard), que se mudou para Wisteria Lane a meio da noite. Na segunda temporada, a relação de Susan e Mike encontra vários obstáculos depois de se descobrir que Mike é o pai biológico de Zach, Lynette volta a trabalhar numa empresa de marketing enquanto Tom fica em casa a tomar conta dos filhos, Bree encontra problemas com George (Roger Bart) e os seus filhos depois da morte de Rex, o que a leva a virar-se para o álcool, com Carlos (Ricardo Antonio Chavira) na prisão Gabrielle tem de se habituar à maternidade, e Edie começa a dormir com Karl Mayer (Richard Burgi), o ex-marido de Susan.