Desmotivado e cansado da dura rotina de quebrar pedras numa prisão, Everett Ulysses McGill (George Clooney) foge juntamente com seus dois companheiros. Depois disso, os três embarcam numa grande aventura em busca de um tesouro, onde enfrentarão diversas situações e conhecerão várias pessoas estranhas, como um profeta cego e um vendedor com apenas um olho.