Jennifer O'Neill iniciou sua na carreira de modelo aos quinze anos, em Nova Iorque. Seu primeiro filme foi For Love of Ivy, em 1968. Apesar do pequeno papel, ela atraiu a atenção do diretor Howard Hawks, que a contratou para estrelar Rio Lobo em 1970, onde contracenou com John Wayne. Em 1971, atuou em Summer of '42, filme que a tornou conhecida nos Estados Unidos. Depois desse filme, surpreendentemente, nunca mais recebeu convites para um grande papel. Fez Lady Ice em 1973 e Scanners em 1981. Em 1976, passou algum tempo na Europa, onde trabalhou com o diretor italiano, Luchino Visconti, em seu último filme L'Innocente.
Jennifer fez mais sucesso em filmes para a televisão, incluindo atuações em Love's Savage Fury e em Bare Essence.
Casou nove vezes, com oito diferentes maridos, e tem três filhos. Atualmente. vive em uma fazenda em Nashville, no Tennessee.