Kathy Najimy nasceu em San Diego, Califórnia, onde estudou no Crawford High School. Possui ascendência libanesa. No começo dos anos 90, Najimy iniciou sua carreira com um bom número de papéis menores. Seu primeiro papel principal foi em 1992 como a atrapalhada Sister Mary Patrick, em 1992, na comédia-musical "Sister Act", ao lado de Whoopi Goldberg e Maggie Smith. O sucesso de sua personagem rendeu, no ano seguinte, a sequência "Sister Act 2". No mesmo ano, Kathy ainda brilhou nas telas como a personagem Mary Sanderson no longa "Hocus Pocus" (Abracadabra), uma comédia infantil de Halloween, ao lado de Bette Midler e Sarah Jessica Parker. Em 1998, fez uma pequena ponta em "A Noiva de Chucky", interpretando uma empregada de hotel que descobre os dois corpos de uma casal que foi assassinado. Em 2001, ela co-estrelou a comédia "Rat Race" (Tá Todo Mundo Louco), ao lado de grandes ícones da comédia, como Rowan Atkinson, John Cleese, Amy Smart, Cuba Gooding Jr., Seth Green, Jon Lovitz, Breckin Meyer e, novamente, Whoopi Goldberg.

Além de filmes, a atriz também fez sucesso na televisão, na série "Veronica's Closet" (1997-2001) e no drama "Chicago Hope". Co-criou e estrelou os especiais "Kathy & Mo", na HBO.