Machete (Danny Trejo) é um ex-agente federal mexicano que se torna um justiceiro perseguido. Após sua última aventura, Machete é contratado pelo presidente dos Estado Unidos (Charlie Sheen) para ir ao México e encontrar Voz (Mel Gibson), um traficante perigoso, que pretende iniciar uma guerra nuclear. Entre seus aliados encontramos Shé (Michelle Rodriguez), que ajuda Machete a enfrentar inimigos como El Chameleón.