Tendo como pano de fundo o início dos anos 1960, em pleno auge da Guerra Fria, The Man from U.N.C.L.E. é centrado no agente Solo, da CIA, e no agente Kuryakin, da KGB. Forçados a deixar de lado as hostilidades de longa data, os dois se unem em uma missão para combater uma misteriosa organização criminosa internacional, empenhada em desestabilizar o frágil equilíbrio de poder através da proliferação de armas e tecnologias nucleares. A única pista da dupla é a filha de um cientista alemão desaparecido, que é a chave para se infiltrarem na organização criminosa. Eles precisam correr contra o tempo para encontrá-lo e evitar uma catástrofe mundial.