Após uma agitada guerra viscosa, que custou milhões a cidade de Nova York, os Caça-Fantasmas encontram-se sem trabalho.
Enquanto isso um antigo tirano prepara sua volta para dominar a Terra, usando seu retrato que está no Museu de Arte de Manhattan e possuindo o bebê de Dana Barrett como lar de sua maligna alma!
Com a ajuda do enfeitiçado curador do museu, ele planeja tornar Nova York um assustador lugar para se viver!
Usando seus equipamentos contra pestes paranormais, apenas os Caça Fantasmas podem salvar a cidade!