Quando criança, Paul Picerni tinha aspirações de se tornar advogado até atuar em uma peça da oitava série e depois descobriu que o diretor da escola gostava de sua atuação e o chamava de "ator nato". Em seguida, ele apareceu em pequenas produções teatrais e depois (após o serviço da Força Aérea da Segunda Guerra Mundial) no palco da Universidade Loyola. Picerni estava atuando em uma peça de Hollywood quando foi visto por Solly V. Bianco, chefe de talentos da Warner Brothers; trazido para o estúdio, o jovem ator ganhou um papel em Abrindo Caminho a Fogo (1950). Esse agente da Segunda Guerra Mundial teve o nome adequado, pois levou a um contrato da Warner com a Picerni e a uma longa sucessão de papéis naquele estúdio. Mais conhecido por seu papel de segunda banana no clássico da TV Os Intocáveis ​​(1959) com Robert Stack, Picerni é pai de oito e avô de dez.