Perdita Durango (Rosie Perez) é uma mulher jovem, sexy e orgulhosa de seu passado cheio de sangue e estranhas paixões. Ela conhece Romeo Dolorosa (Javier Bardem), um tipo durão e sensual que pratica rituais de magia negra, além de assaltos e tráfico de cadáveres e substâncias ilegais. Os dois se apaixonam e, juntos, vivem cruzando a fronteira que separa o México dos Estados Unidos, multiplicando seus delitos e inimigos. Eles raptam dois adolescentes com a intenção de sacrificá-los enquanto transportam um carregamento ilegal, mas começam a ser perseguidos por um ex-sócio de Romeu, pela polícia e por gangsters. Durante a fuga, muito sexo, cigarro, confidências e violência, enquanto os dois adolescentes passam por maus bocados.
O filme é baseado no romance 59º And Raining, de Barry Gifford. A personagem Perdita Durango já havia aparecido em Coração Selvagem, interpretada por Isabella Rossellini.