Mary Blake (Jeanette MacDonald) chega ao saloon de Blackie Norton (Clark Gable) à procura de trabalho como cantora. Durante um de seus shows, Jack Burley (Jack Holt) e o maestro Baldini (William Ricciardi) ficam fascinados por sua beleza e voz, decidindo convidá-la para cantar na ópera do teatro Tivoli.
Apesar de relutar no início, quando Blackie a expõe em um cartaz vestindo roupas impróprias, Mary parte para a nova vida. Blackie decide processar Baldini, mas ao escutar Mary cantar, desiste, pede-a em casamento e que volte a cantar no seu saloon.
Mary aceita, mas o amigo de infância de Blackie, o Padre Tim (Spencer Tracy), intervém e ambos acabam brigando. Mary volta para a ópera, tornando-se a estrela principal do Tivoli.
O bar de Blackie acaba fechando, e o relacionamento de ambos está extremamente conturbado. Mal podiam saber que, em um dia em que Mary está apresentando-se em uma competição, um grande terremoto traria um colapso para a cidade, e mudaria a vida de todos.
"São Francisco, a Cidade do Pecado" foi um dos filmes de maior sucesso na década de 30, sendo vencedor do Oscar® de Melhor Som. Seu sucesso se deu não só pela encantadora voz de Jeanette MacDonald, mas também pelos excelentes efeitos especiais utilizados para reproduzir a catástrofe do terremoto que assolou a cidade de São Francisco.