The Great Fire acompanha a vida de personagens reais e ficcionais. Entre eles, Thomas Farriner, um padeiro, Samuel Pepys, um ambicioso membro do Parlamento, e o Rei Charles II. O incêndio teve início pouco depois da meia-noite, na padaria de Farriner, espalhando-se rapidamente pela cidade. A demora do prefeito Sir Thomas Bloodworth em tomar uma decisão sobre como conter o fogo fez com que a tragédia tomasse grandes proporções. Neste meio tempo, surgiram rumores de que o incêndio teria sido iniciado propositalmente por imigrantes franceses e holandeses, levando a população a linchar vários deles.