A história da série gira em torno dos Griffins, uma família disfuncional que consiste nos pais Peter e Lois, os filhos, Meg, Chris e Stewie; e o seu animal de estimação, o cão antropomórfico Brian. A série é ambientada na cidade fictícia de Quahog, Rhode Island, e a bases de grande parte do seu humor vem de paródias da cultura pop americana.