Situada em Pasadena, Califórnia, a série é sobre dois prodígios da Caltech: um físico teórico (Sheldon Cooper) e um físico experimental (Leonard Hofstadter), que moram do outro lado do corredor de uma atraente garçonete loira com aspirações para show-biz (Penny). A "nerdeza" e o intelecto puro de Leonard e Sheldon são comicamente contrastados com as habilidades sociais e o bom-senso de Penny. Dois amigos igualmente nerds que estes possuem são Howard e Rajesh, e também são personagens principais.