Na quarta temporada, Katherine Mayfair (Dana Delany) regressa a Wisteria Lane, depois de ter deixado a rua há 12 anos atrás, e traz consigo vários segredos, que escondem as razões pelas quais se foi embora de Wisteria Lane há anos atrás e voltou para Wisteria Lane de Chicago. Susan descobre que está grávida, enquanto Mike se vicia em comprimidos e Julie se prepara para ir para a universidade. Lynette lida com a sua doença e a sua mãe radical, Stella (Polly Bergen), e mais tarde volta a ter problemas com Rick e Kayla. Bree esconde a gravidez da filha, Danielle (Joy Lauren), e mais tarde separa-se de Orson ao descobrir que ele atropelou Mike. Gabrielle começa um caso amoroso com Carlos e Edie sobrevive à sua tentativa de suicídio, chantageando Carlos. No final da quarta temporada, a série avança cinco anos no futuro, e as vidas das donas de casa mudaram drasticamente.