Florentino Ariza (Javier Bardem) ainda jovem se apaixonou perdidamente por Fermina Daza (Giovanna Mezzogiorno). Entretanto, como Florentino apenas trabalha numa agência dos Correios, ele não é visto como um bom partido por Lorenzo Daza (John Leguizamo), pai de Fermina. Florentino pede Fermina em casamento, e ela aceita. Ao saber disto Lorenzo a envia para a fazenda de sua prima Hildebranda Sanchez (Catalina Sandino Moreno), onde fica alguns anos. Florentino aguarda o retorno de sua amada mas, quando a reencontra, ela diz que nada quer com ele. Fermina passa a ser cortejada por Juvenal Urbino (Benjamin Bratt), um médico que luta para evitar a disseminação da cólera. De início ela não se interessa, mas posteriormente eles se casam e constituem família. Simultaneamente Florentino aguarda que Juvenal morra, para que possa enfim se casar com seu grande amor.